maandag 23 juni 2014

Wat is een oorzaak van ziekte? Een korte cursus epidemiologie


Sir Austin Bradford Hill formuleerde de regels van ‘causatie’ of oorzakelijkheid van schadelijke factoren. Wanneer zeggen we dat stof A oorzaak is van ziekte X? We kunnen slecht gerandomiseerde trials organiseren over een schadelijke factor. De stelling dat "iets" een oorzaak is van ziekte steunt daarom noodzakelijkerwijze op observatie en niet op experiment. Deze regels van oorzakelijkheid zijn niet exact natuurkundig, maar zijn gebaseerd op geïnformeerd debat. Hill formuleerde negen regels, die elkaar overlappen. Toepassing van deze regels is essentieel bij epidemiologische bewijsvoering. Epidemiologisch bewijs wordt niet geleverd door cijfers, maar door helder debat over wat deze cijfers kunnen betekenen.

1- Tijdsverloop

De oorzaak moet optreden voor het gevolg. Roken werd vroeger aangeprezen als medicijn tegen astma: niet-rokers hadden vaker longziekten. Dat kwam omdat zowat iedereen rookte, behalve hij die al een longziekte had en echt niet tegen roken kon. De longziekte kwam eerst, dan pas het niet-roken. Dat lijkt nogal wiedes, maar tegenwoordig wordt van mensen die veel bewegen, ook beweerd dat ze gezonder blijven. Dat klopt, maar mensen die ziek te bed liggen, bewegen niet zoveel. De oorzakelijkheid ligt omgekeerd: mensen die ziek worden, bewegen minder. De ziekte kwam eerst, het minder bewegen later. De empirische evidence dat bewegen gezond is, is daarom niet sterk. Dat wil niet zeggen dat regelmatige beweging NIET gezond is. Afwezigheid van bewijs is geen bewijs van afwezigheid. Het is zeker een goed advies,  gebaseerd op overwegingen van redelijkheid, om zo lang mogelijk in beweging te blijven: use it, or loose it.

2- Kracht van het verband

In de oudste studies verhoogde roken de kans op longkanker zes- tot negenmaal; betere studies bij mensen die langer rookten toonden twintig- tot dertigmaal verhoogde risico’s op longkanker bij zware rokers. Dat is een verhoging van het risico met twee- tot drieduizend procent. Dit verklaren door toeval, is wel erg ver gezocht. Bij passief roken is het weergevonden verband tussen blootstelling (passief roken) en uitkomst (longkanker) twintig tot dertig percent, of ongeveer honderdmaal kleiner. Dat is niet veel en kan daarom worden veroorzaakt door andere factoren, die we ofwel niet kennen ofwel niet goed genoeg kunnen meten. Toeval is wel de meest voorkomende oorzaak van dergelijke zwakke associaties. Observationele epidemiologie kan risico’s onder de 50% niet betrouwbaar aanwijzen. Over het schenden van deze grondregel, kan je encyclopedieën met slechte voorbeelden vullen. Voedingsepidemiologie, die zowat iedere bestaand voedingsmiddel heeft gelinkt aan iedere vorm van kanker, is het triestigste voorbeeld van meuren in de groenbak van toeval. 

3- Dosis – response

Er is een relatie tussen de hoeveelheid waaraan iemand is blootgesteld, en de gevolgen van die blootstelling. Wie veel rookt, heeft een hogere kans op longkanker dan wie minder rookt. Vrouwen liepen een minder hoge kans op longkanker, maar ze rookten ook minder. De zwaarste rokers lopen de hoogste risico’s. Bij passief roken is dat lastig: de blootgestelde groep zijn bijna allen niet-rokende vrouwen van rokende mannen. Er zijn wel verbanden aangetoond met de duur van samenleven: hoe langer de partners samenleefden, hoe hoger het risico van de niet-rokende partner op longkanker.

4- De relatie moet consistent en coherent zijn (dat waren twee aparte regels bij Bradford Hill, maar het verschil is te subtiel)

Rokers moeten meer longkanker krijgen dan niet-rokers, overal ter wereld, niet alleen als ze Engels spreken of blank zijn. Het verband van roken met door roken veroorzaakte ziekten moet kloppen met andere bekende feiten. Bij niet-rokers, die blootgesteld worden aan tabaksrook, vinden we afbraakproducten van nicotine in het bloed. Er komt dus wel rook diep in de longen terecht. Die afbraakproducten vinden we terug aan doses van 1 per 1000 tot 1 per 100. Dat is consistent met een longkankerrisico dat honderdmaal kleiner is bij passief roken dan bij actief roken. Het is NIET consistent met het risico op hartziekten. Het risico op hartziekte bij actieve rokers is ongeveer 75% hoger, bij passief rokers ongeveer 25%, of driemaal lager dan bij actief rokenden. Dat zou betekenen dat indirect ingeademde tabaksrook ongeveer dertigmaal schadelijker is dan direct ingeademde tabaksrook. Dat wordt beargumenteerd, maar doorgaans met redelijk opzichtige circulaire redeneringen. Het lijkt al bij al weinig waarschijnlijk.

5- De relatie moet plausibel zijn.

Dat het inhaleren van de rook van brandende planten kanker kan verwekken, moet zelfs Ronald Fisher wel ooit hebben overwogen. In elk geval hebben experimentele dierproeven een weelde aan kankerverwekkende stoffen in sigarettenrook aangetoond. Bij passief roken klopt de relatie tussen blootstelling en longkanker, maar ze klopt niet in de relatie met hartziekte. Uitgeademde tabaksrook zou door passage door de longen van de roker dertigmaal schadelijker moeten zijn geworden dan de rechtstreeks ingehaalde rook. Dat is niet erg plausibel.

6- Alternatieve verklaringen moeten worden uitgesloten.

Alternatieve argumenten die het enorme verschil in longkankerrisico tussen niet-rokers en rokers proberen te verklaren moeten heel ver worden gezocht. In elk geval is de longkankersterfte fors beginnen dalen, twintig jaar nadat grote aantallen rokers hun verstand gebruikten en gingen stoppen met roken. Bij passief roken liggen de alternatieve verklaring wel erg voor de hand. In tegenstelling tot de volkswijsheid dat ‘tegengestelden elkaar aantrekken’ lijken partners in alles op elkaar behalve hun geslacht. Partners van niet-rokers lijken in alles op niet-rokers, partners van rokers lijken in alles op rokers, ook als ze niet roken. Partners van rokers zijn vaker zelf ex-rokers: ze delen de sociale status van de rokende partner en ook zijn mogelijke voorkeuren voor ongezonde levensstijlen. Lagere sociale status is de belangrijkste reden voor hogere sterfte aan hart- en vaatziekte: dat verklaart heel goed de waargenomen verschillen in hartziekte. Het idee dat je daarvoor statistisch kan corrigeren, illustreert beter statistische overmoed dan kennis van zaken. Wij kunnen niet corrigeren voor subtiele verschillen veroorzaakt door opvoeding, levenswijze, welvaart, cultuur, omgeving, sociale netwerken, enzovoort, enzoverder.

7- Diermodellen moeten de relatie bewijzen in het laboratorium.

Dat is gemakkelijk te bewijzen voor actief roken, en ook vaak gedaan. De bewijzen dat omgevingsrook dertigmaal gevaarlijker is voor het hart dan rechtstreeks geïnhaleerde rook zijn niet overtuigend, en zijn vermoedelijk ontstaan door selectieve publicatie van wenselijke resultaten.

8- De relatie moet specifiek zijn.

Dat is een van de zwakkere argumenten in de logica van Bradford-Hill. Het komt overeen met de argumentatie van de (nazi-)Duitse volksgezondheid dat roken typisch alle kankersoorten in de ‘rookstraat’ deed toenemen, van mond tot longen. Roken veroorzaakt echter ook kanker langs de ‘urinestraat’, waar toxische stoffen worden uitgescheiden door de nieren en ook langs de ‘eetstraat’, waar kankerverwekkende verbrandingsproducten terechtkomen in slokdarm en maag.
Het veronderstellen van specifieke relaties komt niet meer overeen met wat we weten over menselijke gezondheid. Dat is een open systeem. Dat betekent dat gezondheid gehandhaafd wordt door allerhande actieve afweer- en reparatiesystemen. Een aanval op de gezondheid kan daardoor complexe gevolgen hebben. Zelfs géén aanval kan gevolgen hebben: de hygiënehypothese verklaart dat astma en longziekten mee ontstaan door te weinig uitdagingen van de verdediging door aanvallen van buitenaf. Dat leidt tot hyperreactiviteit tegenover onschadelijke allergieverwekkende stoffen, zoals berkenpollen.


Epidemiologische bewijsvoering is als het invullen van een Sudoku: hoe meer lijnen gevuld raken, hoe zeker je van je stuk wordt. Het stond gauw overtuigend vast dat actief roken naast longkanker en chronische longziekten, ook het ontstaan van veel andere kankers en van hart- en vaatziekten bevorderde. Het is redelijk om te veronderstellen dat passief roken ook longkanker veroorzaakt bij de niet-roker. Er is weinig overtuigend bewijs dat passief roken hart- en vaatziekten veroorzaakt aan de waargenomen risico’s: verstoring door verschillende socio-economische status van niet-rokende partners van niet-rokers, vergeleken met niet-rokende partners van rokers, lijkt een krachtigere verklaring van de waargenomen verschillen. Of daar verder onderzoek naar moet gebeuren: wat mij betreft, zou ik daar geen geld voor geven. Er is meer dan voldoende bewijs om passief roken te regelen, zodat niet-rokers niet langer worden blootgesteld aan tabaksrook.


Referentie
Bradford-Hill, Austin (1965). "The Environment and Disease: Association or Causation?". Proceedings of the Royal Society of Medicine 58: 295–300.

Geen opmerkingen:

Een reactie plaatsen